我国淋巴瘤发病率呈逐年增高趋势，每年新发病例约10万。淋巴瘤的临床分型复杂，不同亚型预后情况不同，治疗手段也有所差异。但随着人们对疾病的深入认识及新药物和新治疗方案的不断涌现，我国淋巴瘤诊治水平和治愈率得到了显著提高。该系列文章将通过不同亚型淋巴瘤应用创新治疗方案临床诊疗病例的分享，为广大临床医生提供借鉴。 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的恶性淋巴瘤之一，R-CHOP治疗方案虽然改善了患者的生存状况，但多数DLBCL仍预后较差，约40% DLBCL患者会出现疾病进展，后线缺乏标准治疗方案。本文将介绍一例应用新型BTK抑制剂治疗复发/难治DLBCL患者的诊治经过，以期为临床提供更多借鉴。 病例作者： 吉林大学附属第一医院 李佳 点评专家： 吉林大学附属第一医院 白鸥 这是一例61岁女性患者。2014年11月首次入院，主诉“间断发热乏力3个半月，扁桃体肿大半月余。” 于3个半月前出现反复发热、乏力，体温最高可达40℃，伴有寒战，周身肌肉关节酸痛，抗感染治疗效果欠佳，半个月前出现扁桃体肿大。 既往曾于1997年11月行甲状腺囊肿切除术。2013年3月行胆囊切除术。高血压病10年，血压最高162/80 mmHg。 患者入院后查体：ECOG评分3分，卧床，体温38.8℃，脉搏84/分，血压120/80 mmHg，呼吸18次/分，颜面潮红，双侧扁桃体肿大（III度），表面可见脓苔，颌下淋巴结肿大，花生豆大小、活动度良好，余浅表淋巴结未触及肿大。胸骨压痛阴性，心肺腹查体未见异常，双下肢无浮肿，病理征未引出。 辅助检查 2014年12月9日病理结果示非霍奇金淋巴瘤，依据WHO分类属弥漫性大B细胞淋巴瘤（非特殊型）non-GCB亚型，或滤泡性淋巴瘤III级。 免疫组化：Ki-67(+70%) , CD20(+) , PAX-5(+) , CD79a(+) , CD7(-) , CD43(-) , TdT(-) , CyclinD1(-) , Bcl-2(+) , CD10(-) , Bcl-6(+) , MUM-1(+) , CD21(DC+), CD30(-) , ALK(-) , FOXP1(+) , MPO(-) , CD138(-) , CD5(-) , CD23(DC+) , GCET1(-)。原位杂交：EBER（-）。 另颈部淋巴结组织退变严重，细胞松散无结构，无法诊断。 血常规：WBC 7.6×10^9/L，NE 4.69×10^9/L，血红蛋白87 g/L，血小板42×10^9/L；肝功能：白蛋白 26.80g/L；球蛋白 46.6g/L；β2微球蛋白2.77 mg/L (0.7-1.8)；乳酸脱氢酶242 U/L(135-226)。ESR 18 mm/1h (0-15)。甲功五项：甲状腺球蛋白抗体455.6 IU/ML（＜115.0）。 乙肝两对半、丙肝抗体、HIV抗体、梅毒螺旋体抗体、肿瘤标志物阴性。 骨穿涂片：骨髓有核细胞增生活跃，粒细胞颗粒增多，红系占42.5%，部分巨幼变，全片找到巨核细胞30个，产板巨核比例减低，血小板成簇可见。细胞内铁占6%，考虑铁利用不良。 骨髓活检：造血面积40%，巨核细胞7个/mm2。骨髓有核细胞增生活跃，粒系比例大致正常，红系比例增高，巨核细胞分布正常。 PET/CT示：右侧鼻咽高代谢灶、双侧扁桃体肿大伴代谢增高、全身多发淋巴结肿大伴代谢增高（颈部较大者约5.20×2.9 cm，SUV最大值13.6），上述改变，考虑淋巴瘤可能性大；脾大，代谢稍高，考虑淋巴瘤浸润；甲状腺右叶代谢稍高，不除外淋巴瘤浸润。 结合上述检查结果，非霍奇金淋巴瘤-弥漫大B细胞淋巴瘤III ES期B，病变累及全身多发淋巴结、右侧鼻咽、双侧扁桃体、脾、甲状腺。IPI评分5分（高危），NCCN IPI评分5分（中-高危）。 治疗经过及疾病进展 2016-10-13，颈部淋巴结肿大，行R-DEX×1、R-GDP×2进行治疗，于2016-12-22结束治疗，疗效评价为非PET-CT的CR。后续因DVT及PE未继续化疗。 2017-09-13，患者颈部淋巴结肿大，应用ICE+西达本胺×1、ICE×2方案进行治疗，2017-11-03结束治疗，PET-CT疗效评估为CR。随后患者拒绝继续治疗。 2017-12-17，患者颈部淋巴结肿大，应用R-DA-EPOCH 1周期治疗后，评估为非PET的SD。但因骨髓抑制及肺炎，患者再次拒绝继续化疗。 入组泽布替尼临床研究 2018-05，患者因颈部淋巴结肿大再次入院。淋巴结彩超示，右侧颈部可见多个低回声淋巴结，较大大小24×16 mm，结构不清。行右颈部淋巴结穿刺组织，示非霍奇金恶性淋巴瘤。依据WHO分类为弥漫性大B细胞淋巴瘤（非特殊型）non-GCB亚型。 免疫组化显示：Ki-67(+80%), CD20(+), PAX-5(+), CD79α(+), CD3(-), CD43(-), Bcl-2(+90%), CD5(-), CD10(-), Bcl-6(+), MUM-1(+), CD21(-), CyclinD1(-), c-Myc(+50%), CD30(-), ALK(-), CD23(-), P53/ target=_blank class=infotextkey>P53(-), CK-pan(-)。原位杂交：EBER(-)。 结合上述检查情况，患者符合“BGB-3111-207”研究。于2018-05-10，签署了知情同意书，筛选期检查合格。2018-05-24开始给予第1周期用药，发放BGB-3111胶囊2瓶，嘱患者2次/日，2粒/次（160 mg）口服，28天为1周期。 患者达到CR 用药第4周期，PET-CT提示患者达到CR（如图示）。自2018.05至今，患者服用泽布替尼22个月，疗效持续CR。 治疗期间，患者白细胞、中性粒细胞减低CTCAE 2-3级；肌酐升高、高尿酸血症：CTCAE 1级（C17D1）。 该DLBCL患者被诊断后，既往应用多种免疫化疗及选择性HDAC抑制剂西达本胺进行治疗，因各种原因未持续治疗，疾病多次复发，最终进展为复发/难治DLBCL。在疾病再次进展的情况下，需进一步考虑患者可耐受且有效的治疗方案。 遂将符合入组条件的本例患者入组试验组，予泽布替尼进行治疗。治疗后第四周期患者即达到CR，起效迅速。服药至今已22个月，患者获得持续CR，且过程中未发生严重不良事件，患者获得了很高的生活质量，也使得临床看到了DLBCL治疗的更多可能性。 白鸥教授 点评病例 DLBCL占NHL的30-40%，发展中国家高达60%；具有高度侵袭性和异质性。目前，一线无法治愈的DLBCL通常要结合临床预后不良因素与分子学预后不良因素综合考虑，因此，初始治疗的基因学检查尤为重要，尽早识别预后不良的特殊类型淋巴瘤，提前进行干预可极大改善患者预后。 随着以利妥昔单抗等免疫药物的出现，DLBCL治疗水平得到了极大提升，但仍有40%的患者在标准R-CHOP一线治疗后无法治愈，进展为复发/难治DLBCL1,2。值得一提的是，无法治愈的患者多为特殊类型DLBCL，且常伴有预后不良因素。多项研究表明，BTK抑制剂在中枢DLBCL、双表达DLBCL以及结外DLBCL（皮肤、睾丸等）特殊亚型中显示出了一定疗效的获益。 进行了创新性结构改造的新一代BTK抑制剂泽布替尼，其对BTK靶点特异性更高、脱靶效应更低，并拥有更优的药代动力学效应。2017年ASH-AU003研究表明，泽布替尼单药治疗DLBCL的ORR达31%。此外，BTKi口服给药，用药方便，靶点抑制精准，3/4级不良事件较少，单药疗效相对稳定，联合治疗也不影响CD20的ADCC作用。现有数据表明，新一代BTKi抑制剂泽布替尼对于部分淋巴瘤疗效更佳。 上述内容在此病例中，也获得了进一步证明。我们有理由相信，我国原来越多的原研药物将承载着广大临床医生和患者的希望，让更高效、更低毒性的治疗方案成为现实，切实造福我国乃至世界范围内更多的淋巴瘤患者！ 白鸥 教授、博士生导师 吉林大学白求恩第一医院 血液科副主任 吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责 中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届理事 中华医学会血液学分会第11届委员会淋巴细胞疾病学组委员 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委 CSCO 中国抗淋巴瘤联盟(UCLI) 常委 中国抗癌协会第5届肿瘤临床化疗专业委员会 常委 中国老年医学学会血液学分会第一届委员会 常委 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会 常委 CSCO 中国抗白血病联盟(UCLI) 委员 吉林省卫生系统拔尖人才 2000年获得加拿大政府HSURC博士后基金留学5年 发表论文87篇，第一及通讯作者SCI收录论文27篇 获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题25项 泽布替尼是由我国百济神州公司自主研发的新一代强效BTK抑制剂。泽布替尼通过创新、优化的分子结构，对BTK靶点选择性更强且脱靶效应更低，可最大程度提高BTK占有率并最小化脱靶作用，从而特异性地减少治疗过程中不良事件的发生。基础研究表明，使用泽布替尼后在外周血和淋巴结中均可观察到完全持久的BTK占有。 泽布替尼自2012年6月正式立项研发，如今在全球的临床试验中，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL）等，泽布替尼均表现出更高的有效性和安全性。 2019年11月15日，泽布替尼以“突破性疗法”的身份被美国FDA以快速通道资格审批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者，打破了中国抗癌新药“只进不出”的历史。2020年6月3日，泽布替尼（百悦泽®）获中国国家药品监督管理局批准，在中国上市。
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